二十多年前，科学家们第一次绘制出人类基因组序列的草图，人们惊讶地发现真正的基因片段在整个基因组中比例低得可怜，只有大约2%。占据人体基因组98%的DNA序列由于意义不明，看似无用，曾被简单粗暴地归为“垃圾DNA”。
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当然，随着生物技术的发展，经过过去十多年的研究，人们也逐渐意识到许多非编码DNA有着重要的调控作用。在这些非编码DNA中，有些片段格外醒目，因为它们在每个细胞的基因组中都有大量重复，重复次数上百万，导致人体基因组有50%以上由这些重复片段构成。在一项近日发表于顶尖学术期刊《细胞》的研究中，一支国际团队聚焦于这类重复片段，利用新开发的方法发现，在各种人体组织中，这类重复序列都会发生大量重组，引起数百万个突变，并很有可能在正常发育以及阿尔茨海默病等神经退行性疾病中都造成了影响。
这项研究重点分析了人类基因组中的两种重复序列，一种被称为Alu序列，由大约300个碱基对长度的片段组成；一种被称为L1序列，由大约7000个碱基对的片段组成。先前有工作曾在一些癌症和遗传性疾病患者的基因组中发现，Alu和L1重复序列会重组产生突变。但这项研究揭示，癌症和遗传性疾病中的发现只是冰山一角，Alu和L1重复序列的重组比过去以为的普遍得多。
为了验证重复序列发生的重组是否普遍，研究团队利用了一种名为“捕获-测序方法”（capture-seq）的技术，从DNA样本中高效浓缩想要研究的重复序列，并进行高通量测序。然后，使用新开发的生物信息学工具将来自样本的序列与人类参考基因组的序列进行比较，识别重组位点。使用这种方法，日本理化学研究所（RIKEN）生命医科学研究中心（IMS）的科研人员首先对10名遗体捐献者进行了DNA分析，从肾脏、肝脏和三个脑区（额叶、顶叶和颞叶）中提取并分析核苷酸序列，同时还用纳米孔测序的方法进行全基因组序列分析，交叉验证分析结果。
两种独立的分析方法清晰地显示，在这些并没有受到癌症或遗传疾病影响的捐献者中，Alu和L1重复序列的重组在不同组织中都很普遍。进一步分析还显示，重复序列的重组在不同组织的细胞中表现出不同特征。例如肾脏和肝脏中每个细胞的重组数量相对较高；而在脑组织中，发生在同一条染色体内的重组更常见，许多涉及Alu和L1重复序列的重组发生在基因组相邻区域。根据因组织而异的重组特征，研究人员猜测，这说明发育早期的生物学过程可能会影响重复序列的重组。这一猜想很快通过实验得到了初步验证：在诱导人类多能干细胞（iPSC）分化为神经元的过程中，研究人员比较了两类细胞中的重复序列，发现邻近重复序列之间的重组变多。重复序列重组产生的突变不仅可能是人类发育过程涉及的一种生理现象，也可能影响了神经退行性疾病的发展。这项研究也分析了一些阿尔茨海默病和帕金森病患者提供的样本，找到了两种疾病特有的重组特征。例如，阿尔茨海默病患者的大脑颞叶皮层中，重组发生率增加；帕金森病患者中，导致DNA缺失的重组经常出现在与帕金森病密切相关的基因中。这些发现提示，神经退行性疾病可能影响重组的特定变化。
▲重复序列的重组特征受到发育和神经变性的影响（图片来源：参考资料[2]）总结以上发现来看，人类基因组中，曾被称为“垃圾DNA”的重复序列发生重组是一种非常普遍的现象，通过影响基因组的结构和功能，参与了生物体的正常发育，也可能影响疾病的发生。主导研究的共同通讯作者之一Piero Carninci博士指出：“我们猜测，Alu和L1在基因组某些容易致病的位点发生的随机重组或许在偶然间推动了从健康状态到病理状态的转变。”未来，确定导致这种重组的机制，对于理解细胞如何发育以及什么可能使它们不健康可能至关重要，通过评估各种疾病中组织特异性的重复序列重组特征，还有望阐明疾病的病因并开发新的治疗方法。
[1] Giovanni Pascarella et al., (2022) Recombination of repeat elements generates somatic complexity in human genomes. Cell Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.06.032[2] DNA recombinations are widespread in human genomes and are implicated in both development and disease. Retrieved July 27, 2022 from https://www.riken.jp/en/news_pubs/research_news/pr/2022/20220726_1/index.html本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。
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